Un equipo de mdicos de los hospitales Virgen del Roco de Sevilla y Sant Joan de Du de Barcelona, y sus respectivos institutos de investigacin (Irsdj e IBIS), ha colaborado en la investigacin que describi a partir de un paciente espaol una nueva enfermedad minoritaria asociada a mutacin en DOCK11.
Para ello, ha sido necesario el trabajo de aos, junto a otros centros de referencia internacionales, de anlisis genticos del paciente y su familia, as como estudios funcionales y trabajos en modelos experimentales, que se detallan en un estudio publicado recientemente en The New England Journal of Medicine.
Sin embargo, todo ese proceso de colaboracin internacional empieza en el momento en que unos mdicos que atienden a un paciente con un cuadro clnico que no encaja con ningn diagnstico deciden dar un paso ms all.
Porque, como reconoce uno de los especialistas que participaron en el hallazgo de esta nueva enfermedad: «Sin sospecha clnica, no hay diagnstico».
As lo comenta a Joan Calzada, del equipo de Reumatologa Peditrica del Sant Joan de Du e investigador del Irsjd, quien destaca la importancia de la parte clnica en el proceso. «Solo con la sospecha clnica de que ests ante una nueva enfermedad probablemente no llegues a describirla, pero sin ella, no es posible hacerlo».
Experiencia en centros de referencia
El desarrollo de la capacidad para sospechar que algo no encaja es, sobre todo: «Cuestin de experiencia: ver muchos y muchos pacientes, lo que te permite establecer conexiones entre otros casos que has tratado o sobre los que has ledo. De ah la importancia de contar con centros de referencia y, en especial, si se trata de enfermedades minoritarias».
En este caso, el hallazgo de la nueva patologa comenz con un paciente que fue atendido por primera vez en el Virgen del Roco, donde los especialistas de la Unidad de Infectologa, Reumatologa e Inmunologa Peditrica (con las pediatras Paula Snchez Moreno y Marisol Camacho-Lovillo) constataron, tras realizar diversos anlisis, que sus sntomas no encajaban con los de ninguna enfermedad descrita.
«Su sintomatologa no encajaba con ninguna inmunodeficiencia o enfermedad autoinflamatoria conocida, por lo que nos pusimos en contacto con el profesor Kaan Boztug, del Instituto St. Anna de Investigacin en Cncer Infantil y del Centro de Investigacin de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias, en Viena, para averiguar si tenan referencia de otros pacientes en el mundo que pudieran estar en la misma situacin para lograr un mnimo de evidencia cientfica», apunta Olaf Neth, jefe de la Unidad de Infectologa, Reumatologa e Inmunologa Peditrica del hospital sevillano.
Los estudios funcionales y los modelos biolgicos corroboraron la sospecha de estar ante una nueva entidad, y permitieron determinar la sospecha de que la mutacin que se detect en el gen DOCK11 poda estar relacionada con el cuadro clnico del nio.
Sin conexin previa con enfermedad humana
El gen, involucrado en la regulacin de diferentes funciones celulares, no se haba asociado previamente con ninguna enfermedad humana. Estudios anteriores haban demostrado la importancia de la protena que produce ese gen para el desarrollo de las clulas B en modelos de ratn. Los investigadores han demostrado ahora que, hasta cierto punto, las clulas B tampoco se desarrollan adecuadamente en humanos con deficiencia de DOCK11, y al mismo tiempo, los linfocitos T estn sobreactivados, lo que explica el estado de inflamacin persistente. «Esta inflamacin constante puede ocasionar el acmulo de protena amiloide en los tejidos, produciendo amiloidosis», aade Laia Alsina, jefa del Servicio de Alergia e Inmunologa Clnica del Sant Joan de Du Barcelona, investigadora del Irsjd y coordinadora de la Unidad Integrada de Inmunologa Clnica Hospital Sant Joan de Du- Hospital Clnic de Barcelona.
Olaf Nef destaca tambin la colaboracin del Servicio de Anatoma Patolgica del Virgen del Roco (en concreto, los doctores Rainiero vila Polo y Roco Cabrera-Prez) a la hora de realizar todos los estudios genticos, pruebas funcionales y otras determinaciones que desde los laboratorios de Austria precisaban para continuar con el estudio del paciente.
«Posteriormente, la aparicin en otros centros extranjeros de nuevos pacientes de familias diferentes con cuadros clnicos similares y tambin con mutaciones en el mismo gen ha sido la pieza que complet el puzle«, aade el tambin responsable del grupo de Alteraciones Congnitas e Inmunidad del IBiS.
De hecho, la publicacin de cuatro pacientes de este grupo en NEJM coincidi con la de otra serie de ocho pacientes reportada en la revista Blood, con Charlotte Boussard, de la Universidad Pars Cit (Francia) como primera firmante. Eso reforz la solidez del hallazgo de la nueva entidad.
Nueva causa monognica de actinopata
As, la nueva enfermedad se debe a las anomalas que la mutacin en el gen DOCK11produce en el citoesqueleto, la estructura interna de las clulas que les confiere su forma y su capacidad de movimiento. «La manifestacin clnica es muy variable», indica Joan Calzada, en cuyo centro se continu con el manejo del paciente, debido al traslado de la familia a Barcelona.
«El fenotipo esperable de esta enfermedad, por lo que se conoce hasta ahora, es un nio -las nias solo son portadoras- con fiebre persistente, elevacin aguda de marcadores de inflamacin, lesiones cutneas, infecciones de repeticin y anemia. De manera secundaria a la enfermedad, por la accin inflamatoria, puede producirse un retraso en el crecimiento, Y si se desarrolla amiloidosis, puede producirse afectacin de las funciones renal, digestiva o cardiaca».
La enfermedad se encuadra dentro de las actinopatas, explica Joan Calzada, en las que se produce un fallo en la actina o en otras protenas importantes para la funcin del citoesqueleto. «El cuadro clnico que genera est a caballo las inmunodeficiencias primarias y las enfermedades autoinflamatorias».
Hasta estos pacientes, las acinopatas estaban causadas por variantes en DOCK2 y DOCK8, entre otros genes. Ahora se aade el gen DOCK11, en el cromosoma X, a las causas genticas de estas alteraciones.
Un editorial en NEJM acompaa a la descripcin de la enfermedad, firmado por Stuart Tangye, del Instituto Garvan de Investigacin Mdica en Darlinghurst (Australia) e Isabelle Meyts, de los Hospitales Universitarios de Lovaina (Blgica).
Las autoras ponen de relieve como la principal diferencia entre las dos series de pacientes publicadas «el hallazgo de autoanticuerpos en los 8 pacientes descritos por Boussard et al. pero en ninguno de los 4 pacientes descritos por Block et al». Aaden que aunque las plaquetas de los pacientes presentaban alteraciones funcionales y morfolgicas, «no se observ ningn fenotipo hemorrgico. En tres pacientes se detect anemia normoctica con anisocitosis, y un paciente presentaba hipoplasia eritroide de la mdula».
Trasplante de mdula sea
De la serie de cuatro pacientes aportada en el estudio del NEJM, tres han fallecido. Los investigadores sospechan que el trasplante de clulas madre hematopoyticas podra ser una opcin teraputica. Tambin, puesto que se trata de una enfermedad monognica, resultara plausible utilizar terapia gnica. «Sin embargo, estas dos opciones todava se tienen que explorar y falta mucha investigacin. Lo importante es que la descripcin de esta nueva entidad ampla el espectro de conocimiento y puede permitir el diagnstico en pacientes con enfermedades inflamatorias cuya causa es desconocida», apunta Jordi Antn, jefe del Servicio de Reumatologa Peditrica de Sant Joan de Du.